Chip 1996 April

home *** CD-ROM | disk | FTP | other *** search

/ Chip 1996 April / CHIP 1996 aprilis (CD06).zip / CHIP_CD06.ISO / hypertxt.arj / 92 / KEMIA.CD < prev next >

Wrap

Text File | 1995-09-11 | 15KB | 249 lines

@VMolekulamodellezés@N... @V...avagy kémia a tervezôasztalon@N A molekulamodellezést egyre nagyobb érdeklôdés kíséri. Igazolásul elég csak fôbb alkalmazási területeit felsorolni: gyógyszerkutatás, immunológia, rák- és AIDS- kutatás, fehérje-térszerkezet vizsgálata, biotechnológia, polimerek, katalízis, röntgen- és NMR-spektroszkópia... és így tovább. A molekulamodellezés olyan elméleti szakemberek munkaeszköze, akik új gyógyszerek, agrokémiai termékek és más finomvegyszerek fejlesztése során felmerülô molekuláris szintû problémákkal foglalkoznak. Ez az egyik olyan terület, ahol a számítástechnika alkalmazása nagyságrendekkel megnövelheti a hatékonyságot. Az utóbbi években viharos gyorsasággal fejlôdô hardverek és az ebben a témában egyre gyarapodó szoftverek már lehetôvé teszik molekulák különbözô célú tervezését. Céltudatosan használjuk itt a ""tervezés" szót, hiszen a feladat is hasonló, mondjuk egy építészmérnökéhez. Az építész is adott körülmények (geológiai feltételek, szélerôsség stb.) közé tervez megadott rendeltetésû objektumokat. A különbség csak annyi, hogy a vegyész mást ért körülményeken, és a célobjektum nem épület, hanem molekula. Az egyik legjelentôsebb érdeklôdô -- és egyben felhasználó -- a gyógyszeripar. A legtöbb gyógyszer valamelyik enzimre hat. Az enzimek több száz aminosavból álló óriásmolekulák, amelyek az élô szervezetben végbemenô biokémiai folyamatokat katalizálják (gyorsítják). Az enzimkatalízis vázlatosan a következôképp megy végbe: a katalítikus zsebben (ez egy üreg az óriási aminosav gombolyagban) megkötôdik egy kisebb molekula (az úgynevezett szubsztrát -- ez az az anyag, amit az enzim átalakít). A megkötött molekula így megfelelôen rögzül az enzim kémiailag aktív részével való reakcióhoz. A kémiai reakció után az átalakult szubsztrát-molekula leválik, és a folyamat kezdôdik elölrôl. E reakciókat az emberi szervezet például úgy szabályozza, hogy olyan vegyületeket termel, amelyek jobban kötôdnek a katalitikus zsebben, mint a szubsztrát, és kiszorítják a szubsztrát-molekulákat a zsebbôl. Az ilyen vegyületeket inhibitornak nevezik. Ezek többnyire olyan anyagok, amelyek hasonlítanak a szubsztrátra, de azzal ellentétben fékezik vagy legátolják az enzim mûködését. A természetes inhibitor sok esetben ""nem elég jó", vagy egyszerûen nem ismert. Ezért a jobb inhibitorok keresése a gyógyszerkutatás feladata. Egy új hatóanyaghoz a hagyományos módszerekkel dolgozva tízezer-húszezer vegyületet kell elôállítani és kipróbálni. Egy új gyógyszer megjelentetése így 7--10 évig is eltart, és hatalmas -- körülbelül 150 millió dollár -- költségû. A molekulamodellezés révén sokkal kevesebb vegyületet kell kipróbálni. Ehhez Emil Fischer kulcs-zár analógiája a munkahipotézis. Ez az analógia nagyon egyszerû: a zárat az a kulcs nyitja, amelyik a legjobban beleilleszkedik. A zárnak az enzim felel meg, a kulcsnak pedig a szubsztrát vagy az inhibitor. Melyek az illeszkedés feltételei a molekulák esetében? E feltételek három fô pontban foglalhatók össze: 1. az inhibitornak illeszkednie kell a befogadó enzim formájához; 2. elektrosztatikai illeszkedés (az enzim pozitív töltésû részei az inhibitor negatív részeihez illeszkednek, és fordítva); 3. a molekula töltés nélküli részeinek is illeszkedniük kell. Kiindulva abból az ideális helyzetbôl, hogy ismerjük a vizsgált enzim és több természetes vagy mesterséges inhibitora szerkezetét, a molekulamodellezés segítségével az eddigieknél jobb inhibitort keressük. Elsô lépésként a legjobb geometriai illeszkedést próbáljuk biztosítani. Az ismert inhibitorok egymásra helyezésével a katalitikus helyet (a zsebnek azon része, ahol a katalízis lezajlik) legjobban kitöltô molekula formáját közelítjük. Megpróbáljuk kiszûrni a felesleges molekularészleteket. Az üres térrészeket megfelelô méretû csoportokkal kitöltjük. A geometriai illesztés után a töltött és a nem töltött részek illeszkedését vizsgáljuk. Az elektrosztatikus tulajdonságokat a potenciáltér kiszámításával vizsgálhatjuk. A töltéssel nem rendelkezô részeket gyenge elektrosztatikus terük jellemzi. Az elektrosztatikus tér a potenciáltér deriválásával kapható meg. A terek megfelelô grafikus kódolásával pillanatok alatt megállapítható, hogy a két utóbbi feltételnek megfelel-e a molekula. Ha nem, újabb módosításokat kell tenni és ezeket vizsgálni. A fenti példa természetesen csak egy lehetséges eljárás, a teljesség igénye nélkül. Szerepe csak a molekulamodellezés bemutatása. A molekulamodellezés a molekulagrafika és többféle elméleti kémiai módszer célirányos, együttes használatát foglalja magába. A kémiai reakciók végbemenetelét igen erôsen befolyásolja a molekulák atomjainak térbeli elrendezôdése, a molekulák alakja. Ha ez ismert, akkor eldönthetô, hogy a molekulák kémiailag aktív részei elég közel vannak-e egymáshoz a reakció végbemeneteléhez. Természetesen egy olyan adathalmazból, amely mintegy 15-20 ezer atom térbeli helyét megadó koordinátákat tartalmazza, kissé körülményes ""szemezgetni". A molekulagrafika segítségével azonban térben jeleníthetjük meg a legbonyolultabb fehérjeláncokat a legváltozatosabb módokon. A leglátványosabb megjelenítési mód a térkitöltéses modell, amelyben az atomokat egy gömb szimbolizálja. A gömb sugara az a legkisebb távolság, amelyre egy másik atom megközelítheti az adott atomot. Az atomokat helyettesítô gömbök a kémiai kötések mentén összeolvadnak, és a kialakuló felszín jelzi azt a határt, ameddig a molekula közelébe lehet jutni (ez a van der Waals felület). A különbözô modellek tetszôlegesen színezhetôk. îgy kiemelhetünk egyes molekularészeket a szín vagy a megjelenítési forma megváltoztatásával. A molekulagrafikai programok segítségével a molekulákat forgathatjuk, ide-oda mozgathatjuk a képernyôn, s méretüket is megváltoztathatjuk. Nagyobb teljesítményû számítógépeken ""körberepülhetjük", bármely irányból megnézhetjük a vizsgált molekulát. Lekérdezhetjük egyes atomok távolságát, kötésszögeket, kötéstávolságokat. ùj lehetôséget nyújt különbözô tulajdonságok (elektronsûrûség, elektrosztatikus potenciál stb.) színekkel kódolt megjelenítése a van der Waals felületen. îgy egy szempillantással megállapítható például, hogy hol vannak a molekulában pozitívabban vagy negatívabban töltött részek. A különbözô molekulák egymásra illesztésével kiválaszthatjuk hasonló szerkezeti elemeiket vagy biológiai hatású részeiket. A legtöbb molekulagrafikai program lehetôvé teszi új oldalláncok beépítését vagy másik molekula megrajzolását standard kötéstávolságok alapján. Felmerülhet a kérdés, honnan teszünk szert atomkoordinátákra, az elektrosztatikus és más tulajdonságok számszerû értékeire? Egyrészt sok molekula atomkoordinátáit meghatározták már röntgen- és neutrondiffrakciós módszerekkel. E mérések eredményei különbözô számítógépes adatbankokban elérhetôk. Ilyen adatbank például a Protein Data Bank és a Cambridge Crystallographic Datacentre. Másrészt ismert adatokból a molekulagrafika révén megszerkeszthetünk tetszôleges, az adatbankokban nem szereplô molekulákat is. E molekulák atomjainak legkedvezôbb térbeli elrendezôdése elméleti úton kiszámítható. Ugyanígy kiszámíthatók az az elektrosztatikus és más molekuláris tulajdonságok. A molekulamodellezésben felhasznált elméleti kémiai módszerek így csoportosíthatók: molekulamechanikai, szemiempirikus és ab iníció módszerek. A számítási eljárások bonyolultsága, számításigényessége és megbízhatósága a fenti sorrendben nô. Elvi alapjaik gyökeresen eltérôk. A molekulamechanika a klasszikus mechanika elveinek felhasználásával -- szemléletesen fogalmazva -- rugókkal összekötött tömegpont-rendszernek tekinti a molekulát. Az ab iníció és szemiempirikus módszerek az atommagok és az elektronok kölcsönhatását kvantummechanikailag vizsgálják. A molekulamechanika fô alkalmazási területe a magasabb szintû számításokkal nem vizsgálható vegyületek atomjai térbeli elrendezôdésének vizsgálata. Az ab iníció számítások -- mint elnevezésükbôl is érezhetô -- a ""kezdetekbôl" indulnak ki. Pusztán az atomi minôségbôl és koordinátákból szolgáltatnak fontos adatokat -- például a töltéssûrûséget, az egy atomra jutó résztöltést (töltéseloszlás), dipólusmomentumot. Mélyebb betekintést nyújtanak ugyan a kémiai folyamatokba, de számításigényességük miatt csak kisebb molekulák tanulmányozására alkalmasak. A nagyobb molekulák kisebb modellrendszereken keresztül vizsgálhatók. A nagyobb molekulákat részekre bontva, s a részek töltéseloszlását kiszámítva például az óriásmolekulák töltéseloszlását is jól közelíthetjük. A töltéseloszlásból a Coulomb-törvények segítségével megszerkeszthetô a molekula potenciáltérképe, amely a környezettel való elektrosztatikus kölcsönhatást jellemzi. A szemiempirikus módszerekkel az ab iníció számításokhoz hasonló adatokhoz juthatunk, csak kevésbé megbízhatóan. Az ab iníció szintû hatások kísérleti becslésével vagy teljes elhanyagolásával a számításigény jelentôsen csökken és lehetôvé válik nagyobb rendszerek tulajdonságainak viszonylag pontos elemzése. A molekulamodellezés bonyolultságát nem csak a sokféle felhasználási terület és információszerzési lehetôség adja, hanem a különbözô módszerek egymásbafonódása is. Az ab iníció módszerek nem alkalmasak nagy molekulák vizsgálatára, de ezek nyújtanak adatbázist és kiindulási alapot az egyszerûbb és gyorsabb, biológiai érdekességû molekuláknál is használható molekulamechanikai és szemiempirikus módszerekhez. A molekulagrafika a molekulamechanikai számítás egyidejû követésével lehetôvé teszi, hogy a kutató a szimulációt lépésrôl-lépésre megfigyelhesse és a kémiailag valószínûtlenül alakuló folyamatot leállíthassa. Az ab iníció módszereknél a grafikus megjelenítés a számítási eredmények kiértékelésében segít. Milyen gyakorlati jelentôségûek e számítások? Erre két példával adnék választ. Daniel F. Veber és kutatócsoportja az inzulinra ható egyik hormont, a somatostatint alakították át ilyen módszerekkel úgy, hogy a kívánt hatás megtartása mellett a természetes hormonnál negyvenszer hosszabb életûvé vált a szervezetben. A Ciba-Geigy gyógyszeripari tröszt kutatói a purin-nukleozid foszforiláz enzim minden eddiginél jobban kötôdô inhibitorát tervezték meg, amely lehetôvé teszi bizonyos immunfolyamatok szabályozását. Hasonló eredményekhez természetesen magas színvonalú hardverre és molekulamodellezô szoftverre van szükség. Külön ki kell emelni a minden igényt kielégítô grafika fontosságát. A világon az egyik legjobb grafikai hardvert a Silicon Graphics cég termékeiben találjuk. A Silicon Graphics gyártott elsôként kimagasló teljesítményû, de a mindennapi kutatói munkában is elérhetô árú munkaállomásokat. Molekulamodellezésre nem véletlenül használják (az esetek 80 százalékában) számítógépeiket, és a molekulaszimulációs programokat is többnyire ezekre fejlesztik. A rendkívül gyors, nagyfelbontású grafikus megjelenítés (92 ezer-1 millió 3D vektor, 145 ezer-1 millió 3D háromszög, és 5900-180 ezer 3D sokszög másodpercenként) révén a több ezer atomos óriásmolekulák interaktívan mozgathatók. A tavaly júniusban bemutatott Iris Indigo család a legkedvezôbb árú a hasonló tudású grafikus Unix rendszerek között. Egy teljes konfiguráció alig kerül többe, mint egy márkás PC. Még idén kibocsátják az R4000 változatot, amelynek számítási sebessége a jelenlegi 30 MIPS-hez képest 60-100 MIPS lesz, az ár -- ehhez képest -- nem jelentôs növekedése mellett. A szoftverek terén sem éri csalódás a felhasználókat. Sok cég foglalkozik kémiai programcsomagok forgalmazásával. Közülük Európában a Biostructure cég emelkedik ki felhasználóbarát szoftvereivel és kiváló szakértôi gárdájával. Eladásaik gyorsan növekednek. Megrendelôik közé tartozik az iparvállalatok közül a Hoechst, a Diagast, a Unilever stb., s több híres egyetem és kutatóhely, például a Leuveni Egyetem, a Pasteaur Intézet és a Heidelbergi Egyetem. Programjaik lefedik a molekulamodellezés minden ágát. A Pro-Explore fehérjestruktúrák vizsgálatára kifejlesztett rendszer. A Pro-Simulate molekulaszimulációs szoftver, az ezen a területen széleskörûen elterjedt Amber és Gromos molekulamechanikai programcsomagok könnyen kezelhetô, grafikus interpretációjával. A Pro-Quantummal pedig szemiempirikus és ab inito számítások végezhetôk. A COCOM elôírások könnyítésének köszönhetôen Magyarországon is elérhetôk a Silicon Graphics munkaállomások. Az említett Iris Indigo gép, mondjuk a Pro-Simulate programcsomaggal, ipari áron 5,6 millió, akadémiai áron már 2,1 millió forintért megvásárolható. Mielôtt bárki sokallná ezt az összeget, hasonlítsa össze egyetlen új gyógyszer kifejlesztésének költségeivel. Ha csak néhány százalékot sikerül abból megtakarítani, a beruházás bôven megtérül. A Silicon Graphics munkaállomások és a Biostructure programok hivatalos forgalmazója a Creative Engineering Kft. @KBalogh Tibor@N